[New bearings in pharmacotherapeutic strategies: pharmacogenetics and gene therapy].

Individualne razlike u farmakološkom odgovoru bolesnika na primenjene lekove dovode do ozbiljnih kliničkih problema, od kojih su najvažniji otežano lečenje, neželjene reakcije na lekove i interakcije među lekovima. Sve je veći broj dokaza da su zapaženi induvidualizmi u farmakokinetici i farmakodinamici lekova genetski determinisani i da primarno obuhvataju metabolizam lekova i transportne procese. Dosadašnja saznanja bazirana na sakupljenim dokazima jasno pokazuju da rano prilagođavanje terapijskog režima genetskim osobinama bolesnika može pomoći da se izbegnu neželjena dejstva . Ovakav pristup znači individualizovanu, optimalnu terapijsku primenu lekova baziranu na doznom režimu koji je prilagođen individualnom genotipu. Uzimajući u obzir činjenicu da među bolesnicima postoji značajna razlika u odgovoru na određenu terapiju, nije jednostavno predvideti tačnu efikasnost i bezbednost primene leka. Tako na primer, da bi se postigla adekvatna kontrola krvnog pritska u lečenju hipertenzije određenog bolesnika, često se mora isprobati veći broj lekova, kao i njihovih kombinacija. Na terapijski odgovor pojedinaca na određeni lek utiče veći broj faktora uključujući farmakokinetiku, starost bolesnika, etničku pripadnost, pol, kao i istovremenu primenu drugih lekova . I kada se svi ovi faktori uzmu u obzir, to može biti nedovoljno za predviđanje verovatnoće javljanja neželjenih dejstava, kao i efikasnosti leka kod određenog bolesnika. Identična antihipertenzivna terapija kod dva bolesnika istih demografskih karakteristika, istog stepena težine hipertenzije i slične istorije bolesti, kod jednog bolesnika može dovesti do željenog sniženja pritiska, a da kod drugog bude bez značajnijeg uticaja na krvni pritisak . Razlike u odgovoru bolesnika na terapiju određenim lekom primarno se mogu objasniti genetski uslovljenim razlikama u metabolizmu leka, njegovoj distribuciji u organizmu i ciljnim proteinima preko kojih lek ostvaruje svoje dejstvo . Uticaj naslednih faktora na efikasnost određenog leka pokazan je još 1956. godine, kada je utvrđeno da je u osnovi hemolitičke reakcije posle primene antimalarika primakina nasledni deficit enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze . Dobro je poznato da genetski uslovljene razlike u sastavu citohroma P450, mogu biti u osnovi interindividualnih varijacija u koncentracijama određenih lekova u plazmi. Ove razlike mogu imati veliki terapijski značaj kada su u pitanju lekovi sa malom terapijskom širinom, kao sto su varfarin, fenitoin i merkaptopurin . Zadnjih godina posebnu pažnju privlači veza između dejstva lekova i genetskog polimorfizma transportnih proteina, zatim ciljnih molekula preko kojih lekovi ostvaruju svoja dejstva, kao i receptora, enzima i proteina uključenih u intracelularnu signalnu transdukciju. Genetski uslovljene varijacije enzima koji metabolišu lekove, kao i proteina uključenih u transport lekova, mogu uticati na raspodelu leka u organizmu, menjajući na taj način farmakokinetske osobine leka . Izmene na nivou ciljnih proteina mogu dovesti do smanjenog afiniteta prema leku na mestu njegovog dejstva i time uticati na farmakodinamske efekte leka 12, . Pored ovoga, utvrđena je veza i između gena koji određuju težinu bolesti i efikasnosti leka, iako nemaju direktan uticaj na farmakokinetske osobine i farmakodinamska dejstva leka.